Der Fluss, der im Laufe der Jahrhunderte immer wieder für schwere Überschwemmungen sorgte und dessen Sumpfniederungen gefürchtet waren, wurde mehrfach reguliert. Insgesamt liegen zwischen Bretleben und Freyburg 12 Schleusen zur Wasserregulierung und Katastrophenschutz. Entlang der Unstrut wurde Erdgas gewonnen (bei Mühlhausen), Kalisalz bei Wangen und Roßleben, Steinsalz bei Artern. In den Sandsteinbrüchen bei Nebra wurde unter anderem das Material für den Bau des alten Elbtunnels und das rote Rathaus in Berlin gebrochen.